随着明穆宗驾崩，十岁的神宗朱翊钧继位，年号万历。还在襁褓之中的小主，让整个王朝顿时陷入了权力空窗期。神宗生母李太后，宫女出身，没有自己的势力，自是无力掌控朝政。先帝遗留的辅政大臣高拱等人，各据一方，跃跃欲试。形势对这个刚刚当上太后的李氏极为不利。

李太后非池中之物，面对势单力孤的处境，她毫不犹豫地选择了拉拢当时实力的张居正作为帮手。张居正正值壮年，风华正茂，又身居高位，见多识广。更重要的是，张居正敏锐地捕捉到李太后的小心思，二人志同道合，遂达成合作，以拉拢小主削减高拱的权力。

张居正始终不忘拉拢小主的战略目标。他常以“老师”自居，教导神宗治国之道，言谈举止也极尽和蔼。神宗年幼单纯，把他当成真正的良师益友。太后见状也十分欣慰，更加信任张居正了。

三人一举联手，很快就达成了削权高拱的目标。高拱芒刺在背，被迫退出朝堂。张居正顺势而上，取得实权，开始辅助神宗处理政事。太后在幕后支持张居正的施政，张居正也如鱼得水，开启了他辅政生涯的黄金时期。

在明神宗即位后的十年间，张居正基本掌控了整个朝政。在君主的信任支持下，他大刀阔斧地推行了一系列的改革措施，史称“张居正变法”。张居正了土地，调整赋税，平衡财政收支。他採取保护工商业的政策，鼓励发展生产，富民强国。此外还减少冗员，提高官吏素质，强化中央集权。

在对外关係上，他采取疏通关系，安抚边疆的策略。减少同周边各国的冲突，又加强了国防力量。张居正的改革被认为是明朝中期最成功的变法，挽救了万曆初期的危局，使国力显著恢复。太后对张居正的功绩也十分欣赏，她向神宗频频谆谆教导，要敬重这位老师。

神宗初期对张居正也十分尊敬顺从。但随著年岁渐长，神宗对权力的觊觎也越来越强。张居正不放权的做法，神宗虽面上不显，心中却早已对张居正这位老师颇有微词。

万曆五年，张居正的父亲去世了。按照明朝礼制，他原该回家守孝二十七个月。但当时他手头的政务正处在关键时刻，日理万机，哪有时间离开朝堂，张居正果断选择夺情——即免去守制，继续留在朝中处理政事。这在明朝虽非首例，但依然招来众人非议。一时间朝野上下责难之声不绝于耳。

太后对此保持沉默。她需要张居正，自不会趁此机会抛弃他。神宗也没有表态，暗中却在观察张居正的反应。张居正强硬地镇压了所有批评自己的言论。他依仗太后和神宗的信任，根本不把这些流言放在心上。只是这件事成了日后神宗反击他的一个突破口。

万曆十年，张居正去世了。神宗终于衝破了这道看不见的桎梏，夺回了手中的权力。

张居正死后第四天，神宗就将他生前提拔重用的心腹潘晟撤职。接着还下令抄家，剥夺张居正生前获得的所有皇室赏赐，对其业绩悉数否定，严惩其支持者，以示自己的权力。太后对儿子的所作所为表示赞同。原来在她心中，与张居正只是利益关係，并无私情。神宗的所作所为正合了太后的心意。